Κληρονομικός καρκίνος του μαστού και η σημασία του γονιδιακού ελέγχου

Της Νατάσας Παζαΐτη*
MD,PhD,FEBs 

Ο καρκίνος του μαστού είναι ο πιο συχνός καρκίνος που πλήττει τον γυναικείο πληθυσμό παγκοσμίως και αποτελεί ένα από τα σημαντικότερα προβλήματα υγείας στον σύγχρονο κόσμο. Το 70% των καρκίνων του μαστού είναι σποραδικοί καρκίνοι, δηλαδή εμφανίζονται χωρίς να υπάρχει οικογενειακό ιστορικό  και οφείλονται σε μεταλλάξεις γονιδίων που συμβαίνουν  είτε τυχαία, είτε λόγω περιβαλλοντικών παραγόντων στην διάρκεια της ζωής μας. Το 20% των καρκίνων του μαστού είναι οικογενείς καρκίνοι, δηλαδή εμφανίζονται διαδοχικά από γενιά σε γενιά σε μία οικογένεια, χωρίς ωστόσο να έχει ανευρεθεί μετάλλαξη σε κάποιο γονίδιο που να ενοχοποιείται για την εμφάνισή του. Το υπόλοιπο 10% των καρκίνων είναι κληρονομικοί. Αυτό σημαίνει ότι υπάρχει γνωστή μετάλλαξη σε γονίδιο που ευθύνεται για την εμφάνιση του καρκίνου και η μετάλλαξη αυτή κληρονομείται από γενιά σε γενιά. Εάν, λοιπόν, ο πατέρας ή η μητέρα είναι φορέας μιας παθογόνου μετάλλαξης, αυτή εμφανίζει 50%  πιθανότητα να περάσει στην επόμενη γενιά.

Μελέτες στη μοριακή γενετική αποδεικνύουν ότι τα περισσότερα γονίδια που προδιαθέτουν σε κληρονομικό καρκίνο είναι γονίδια καταστολής όγκων, που εμπλέκονται στους μηχανισμούς διόρθωσης και αποκατάστασης των βλαβών που δημιουργούνται στο  DNA στην διάρκεια της ζωής μας και στον έλεγχο του κυτταρικού κύκλου. Οι μεταλλάξεις που εμφανίζονται σε αυτά τα γονίδια προκαλούν διαταραχή στη λειτουργία τους και οδηγούν σε  γονιδιωματική αστάθεια και ανεξέλεγκτο κυτταρικό κύκλο, οδηγώντας σε ανεξέλεγκτο πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων.   Τα κυριότερα γονίδια που σχετίζονται με τον κληρονομικό καρκίνο του μαστού είναι: BRCA1, BRCA2, TP53, PTEN, STK11, CDH1, CHEK2, ATM, BRIP1 και PALB2. Οι φορείς με μεταλλάξεις στα γονίδια αυτά διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης και άλλων όγκων -κακοήθων και καλοήθων- και η διάγνωσή τους έχει μεγάλη σημασία στον σχεδιασμό θεραπείας του ατόμου που ήδη νοσεί. Ο εντοπισμός ασθενών που φέρουν παθογόνες γενετικές μεταλλάξεις είναι ένα ουσιαστικό βήμα για τη φροντίδα αυτών των ασθενών, καθώς τόσο η χειρουργική όσο και η επικουρική  θεραπεία μπορεί να επηρεαστεί από την ύπαρξη μετάλλαξης παρέχοντας την δυνατότητα να γίνει πιο αποτελεσματική.

Οι γυναίκες με μεταλλάξεις στα γονίδια BRCA1/2 έχουν μέχρι  80% πιθανότητα να εμφανίσουν καρκίνο στον έναν μαστό και 50% στον ετερόπλευρο μαστό.  Επιπλέον, διατρέχουν 40% κίνδυνο να εμφανίσουν καρκίνο ωοθηκών και σαλπίγγων. Ειδικότερα το γονίδιο BRCA1 σχετίζεται με πιο επιθετικούς καρκίνους που εμφανίζονται σε νεαρές γυναίκες,  δεν εκφράζουν ορμονικούς υποδοχείς και εχουν δυσμενή πρόγνωση, ενώ το γονίδιο BRCA2 συνδέεται και με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του μαστού στον άνδρα αλλά και με καρκίνο του προστάτη. Η διάγνωση παθογόνου μετάλλαξης BRCA1/2 σε μία ασθενή με καρκίνο του μαστού της παρέχει την ευκαιρία να μάθει για τον αυξημένο κίνδυνο για ετερόπλευρο καρκίνο του μαστού  και καρκίνο των ωοθηκών και να λάβει αποφάσεις για τη μείωση των κινδύνων αυτών. Σύμφωνα με τις διεθνείς κατευθυντήριες οδηγίες, οι στρατηγικές για την μείωση κινδύνου περιλαμβάνουν είτε την αυστηρή παρακολούθηση, είτε την αμφοτερόπλευρη μαστεκτομή και την σαλπιγγοωθηκεκτομή.

Επιπλέον, έχει αποδειχθεί ότι οι ασθενείς αυτοί μπορούν  να επωφεληθούν από την προσθήκη των PARP inhibitors στο σχήμα επικουρικής χημειοθεραπείας τους.

Η παθογόνος μετάλλαξη του γονιδίου TP53 σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο καρκίνο του μαστού, καθώς επίσης και με οστεοσάρκωμα και σάρκωμα μαλακών μορίων (σύνδρομο Li-Fraumeni). Σε ασθενείς που έχουν διαγνωστεί με αυτή την μετάλλαξη η ακτινοθεραπεία αντενδείκνυται λόγω του αυξημένου κινδύνου ανάπτυξης σαρκώματος που ευνοείται από την ακτινοβολία.

Ο εντοπισμός μιας παθογόνου κληρονομικής γονιδιακής μετάλλαξης σε μία ασθενή έχει βαθύ αντίκτυπο και στα μέλη της οικογένειας της ασθενούς, τα οποία θα πρέπει να εξετάσουν το ενδεχόμενο να ελεγχθούν για την ίδια μετάλλαξη.

Η αναγνώριση μιας γενετικής μετάλλαξης που σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο για εμφάνιση καρκίνου του μαστού ή και άλλων μορφών καρκίνου έχει σοβαρές συνέπειες σε ένα άτομο που δεν νοσεί. Πριν την απόφαση, λοιπόν, να υποβληθεί σε γονιδιακό έλεγχο, θα πρέπει να έχει συζητήσει εκτενώς με τον γιατρό που την παρακολουθεί και να είναι πολύ καλά προετοιμασμένο για ένα αποτέλεσμα που μπορεί να οδηγήσει σε σημαντικές αποφάσεις για την ψυχική και σωματική του υγεία.

Πότε πρέπει να γίνεται γονιδιακός έλεγχος: Οι χειρουργοί μαστού και οι ογκολόγοι είναι ειδικοί στην αναγνώριση των ατόμων για τα οποία ενδείκνυται γονιδιακός έλεγχος. Ακόμη, είναι σε θέση να ενημερώσουν τους ασθενείς για τους κινδύνους και τα οφέλη του ελέγχου, να παρέχουν πρόσβαση στις σχετικές εξετάσεις, και να συζητήσουν στρατηγικές διαχείρισης κινδύνου σε περίπτωση διάγνωσης μεταλλάξεων.

Κυρίως, ο γονιδιακός έλεγχος προτείνεται όταν υπάρχουν:

• Δύο ή περισσότεροι 1ου βαθμού συγγενείς με καρκίνο του μαστού
• Ένας 1ου βαθμού συγγενής με αμφοτερόπλευρο καρκίνο μαστού πριν την εμμηνόπαυση
• Δύο ή περισσότεροι 1ου βαθμού συγγενείς με καρκίνο ωοθηκών
• Άνδρας με καρκίνο του μαστού
• Άτομα με συγγενείς φορείς μεταλλάξεων γνωστών μεταλλάξεων
• Καρκίνος του μαστού σε νεαρή ηλικία (<45 ετών).

Ο κατάλογος των παθογόνων γονιδιακών μεταλλάξεων και οι συστάσεις για τον προσυμπτωματικό έλεγχο και τη διαχείριση κινδύνου εξελίσσονται συνεχώς, καθώς διαρκώς συλλέγονται πρόσθετες πληροφορίες. Η αυξημένη πρόσβαση σε γονιδιακούς ελέγχους πιθανότατα θα οδηγήσει σε βελτίωση των ποσοστών ταυτοποίησης των φορέων σχετικών μεταλλάξεων.